Chromogranina A: zaskakujący związek między biogenezą granulek a nadciśnieniem

Rozwój nadciśnienia u myszy Chga KO i ich późniejsze wyzdrowienie poprzez iniekcję ekspresji ludzkiej chgi przez katestatynę lub transgeniczną wyraźnie pokazuje rolę tego peptydu w hamowaniu wzrostu ciśnienia krwi (7). Jest to zgodne z obserwacjami, że pacjenci z nadciśnieniem tętniczym i pacjenci z prawidłowym ciśnieniem krwi, ale z genetycznym ryzykiem nadciśnienia, mają obniżony poziom katestatyny w porównaniu z kontrolami normotensyjnymi (16). Co ciekawe, podczas gdy poziomy katestatyny u tych pacjentów były niskie, zarówno stężenie CHGA w osoczu, jak i wydalanie katecholamin wzrosły (5, 17). Jednym z możliwych wyjaśnień tego wyniku jest defekt przetwarzania CHGA u tych pacjentów z nadciśnieniem. Alternatywnie, pacjenci ci mogą ulegać patologicznemu zwiększeniu wkładu cholinergicznego, co może prowadzić do zwiększonej egzocytozy granulek chromatyny, które nie dojrzewają do końca i wydzielanie nieprzetworzonego CHGA, ponieważ przetwarzanie CHGA w katestatynę zachodzi w granulkach (18). Niehamowana stymulacja egzocytozy granulocytów chromochłonnych przy obniżonych poziomach katechin oznacza większą aktywność sympatynadrenaliny, która prowadzi do zwiększenia poziomu krążących katecholamin i nadciśnienia tętniczego u tych pacjentów. Figura 1Zależność biogenezy wydzielania granulocytów o gęstym rdzeniu (CHG) z udziałem CHGA, wydzielanie katecholaminy (CA), a następnie jej hamowanie przez peptydową peptyd pochodzącą z CHGA w utrzymywaniu ciśnienia krwi przez nadnercze. CHGA, jako cząsteczka o pełnej długości, inicjuje biogenezę granulek sekrecyjnych o gęstym rdzeniu w sieci trans-Golgi komórek chromochłonnych nadnercza. Aktualne dane sugerują, że CHGA wzmaga biogenezę granulek poprzez zapobieganie potranslacyjnej degradacji innych białek granulek w kompleksie Golgiego. W cytoplazmie syntetyzuje się katecholaminę i przenosi do granulek sekrecyjnych o gęstym rdzeniu przez pęcherzykowe transportery monoaminowe. Po stymulacji przez acetylocholinę (Ach), katecholaminę uwalnia się z granulek CHGA i katestatyny. Wydzielona katecholamina wyzwala komórki docelowe sercowo-naczyniowe w celu zwiększenia przepływu krwi. Aktywność sympatia-nadnercza jest następnie antagonizowana przez działanie katestatyny na receptory cholinergiczne w celu zahamowania sekrecji katecholamin. [Ca2 +] i, wewnątrzkomórkowe stężenie wapnia. Podsumowując, badanie Mahapatry i wsp. (7) opisuje mechanizm, który łączy wymaganie CHGA dla przedłużonej biogenezy granulocytów chromatyny i magazynowania katecholamin z pozakomórkowym hamowaniem sekrecji katecholamin przez peptydową peptyd pochodzącą z CHGA w autonomicznej kontroli ciśnienia krwi in vivo (Figura 1). Ich praca ma kilka implikacji klinicznych. Jedną z nich jest możliwość, że katestatyna może być użyteczna jako środek terapeutyczny w leczeniu nadciśnienia tętniczego u ludzi, chociaż nadal nie wiadomo, w jakim stopniu brak katestatyny przyczynia się do nadciśnienia tętniczego u ludzi. Ponadto, badanie przesiewowe pod kątem polimorfizmów w domenie catestatin (19) genu Chga u ludzi może dostarczyć wgląd w obserwowane genetyczne predyspozycje do nadciśnienia. Przypisy Patrz odnośny artykuł od strony 1942. Użyte skróty niestandardowe: CHGA, chromogranina A; CPE, karboksypeptydaza E. Konflikt interesów: Autorzy zadeklarowali brak konfliktu interesów.
[przypisy: apiterapia, badanie jelita grubego, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy ]

Chromogranina A: zaskakujący związek między biogenezą granulek a nadciśnieniem

Dlatego te homozygoty, które żyły, muszą posiadać mechanizmy kompensujące przeżycie pomimo delecji genu Chga. W rzeczywistości, mRNA kodujące kilka białek granulek chromatyny, w tym CHGB, sekretograninę II, pęcherzykowy transporter monoaminowy-1 i -2, i a-hydroksylazę dopaminową, znacznie wzrosły w Chga. /. myszy. Jak autorzy dyskutowali w swoich badaniach, podwyższony poziom kortykosteronu u myszy Chga KO, o których wiadomo, że zwiększa ekspresję genu Chga w komórkach chromochłonnych nadnerczy, może być uważany za mechanizm kompensacyjny w celu przezwyciężenia braku CHGA. (więcej…)

Chromogranina A: zaskakujący związek między biogenezą granulek a nadciśnieniem

Poprzednie badania wykorzystujące linie komórkowe wykazały rolę CHGA i innych członków rodziny granin w fizycznym tworzeniu się granulek. Gdy CHGA i chromogranina B (CHGB) ulegają ekspresji w komórkach nieendokrynnych, tworzą się w komórkach komórki (2, 8, 9) pęcherzyków wydzielniczych o ziarnistościach granulek, co sugeruje, że białka o tych właściwościach agregacyjnych są granulogenne (tj. Mogą fizycznie zainicjować tworzenie granulek). Jednak zdolność do regulowania liczby granulek tworzonych w komórkach neuroendokrynnych jest unikalna dla CHGA. W komórkach PC12, linia komórek neuroendokrynnych, wyczerpanie CHGA, ale nie CHGB, poważnie zaburzyło tworzenie się granulki (2). (więcej…)

Chromogranina A: zaskakujący związek między biogenezą granulek a nadciśnieniem

Chromogranina A (CHGA) i jej pochodne peptydy, które są przechowywane i uwalniane z wydzielniczych granulek komórek neuroendokrynnych o gęstym rdzeniu, zostały uznane za odgrywające wiele ról w układach endokrynnych, sercowo-naczyniowych i nerwowych. W tym wydaniu JCI, Mahapatra i in. obecne dowody in vivo na 2 ważne funkcje CHGA: regulacja głębokiej biogenezy granulocytów chromochłonnych zawierających katecholaminę w nadnerczu i kontrola ciśnienia krwi. Obliteracja ekspresji CHGA w modelu myszy KO doprowadziła do zmniejszenia rozmiarów i liczby granulek chromatyny, a także nadciśnienia u tych zwierząt. Transgeniczna ekspresja ludzkiej Chga i egzogenna iniekcja ludzkiej katestatyny, nikotynowego antagonisty cholinergicznego pochodzącego z CHGA, przywracała prawidłowe ciśnienie krwi u tych myszy. (więcej…)